第二部

🪶 笔记摘要

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从这一部开始，坎德尔正式开启了伴随他一生的科研生涯。他跟随导师哈里·格伦德费斯特（Harry Grundfest）学习，将研究方向从精神分析转向了神经生物学。第二部以神经科学史为主线，坎德尔以亲历者的身份，串联起了那些如今已写进教科书的重大科学成果被发现的过程——从卡哈尔到谢林顿，从霍奇金到赫胥黎，每一章都堪称一部科学大片。

### 第二部

生物学是一个真正有着无限可能性的领域。我们会期待它带给我们最令人吃惊的信息，我们无法猜测在接下来数十年里它会给出什么答案。……它可能会把我们人为构造的那些假说全部扫进故纸堆。

——西格蒙德·弗洛伊德，《超越快乐原则》(1920)

#### 4 每次一个细胞 / 057

本章从坎德尔个人的学术转向写起。在纽约大学医学院，他原本立志成为精神分析师，痴迷于弗洛伊德关于本我、自我、超我的理论架构，试图理解“心理主体可能存在于人脑精致褶皱中的什么地方”。然而，在哥伦比亚大学选修格伦德费斯特的神经生物学课程后，他逐渐被“自下而上”的研究方法所吸引——从单个神经细胞入手，探究心智的生物学基础。

坎德尔在导师的引导下认识到，**神经细胞（神经元）是大脑的基础构件**，细胞层面的研究是理解知觉、运动、学习和记忆存储的第一步。他详尽梳理了神经科学史上的三大里程碑式发现：

**（1）神经元学说**：西班牙科学家圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）利用高尔基染色法，在显微镜下绘制出神经元——神经细胞——的精致结构。他提出神经元是神经系统的基本功能单位，彼此之间并非连续而是通过特殊的接触点进行信息传递。这一学说的核心包括：神经元是独立的细胞单元、信号沿单一方向传递（从树突到胞体再到轴突）等四条原理。卡哈尔与高尔基因在这一领域的贡献，于1906年共同获得诺贝尔奖。

**（2）反射与抑制**：英国生理学家查尔斯·谢林顿（Charles Sherrington）对脊髓反射进行了系统研究，发现反射并非简单的“刺激-反应”，而是涉及**兴奋性神经元与抑制性神经元**的精细协作。他意识到，抑制机制不仅对协调反射运动至关重要，还能在竞争性反射中做出选择——通过抑制其他所有反射，只允许一个稳定、可预测的反应表现出来。谢林顿将这种现象称为**交互控制（reciprocal innervation）**，认为它是神经系统协调行为优先级的一般性手段。我们每一次思维和运动，都依赖于大量这种基础性神经计算的协同工作。

**（3）神经元的分类**：坎德尔介绍了三种主要神经元类型：**感觉神经元**（位于皮肤和感觉器官，对触觉、光、声、味等刺激做出反应）、**运动神经元**（从脑干和脊髓向肌肉和腺体发出指令）以及**中间神经元**（脑中最丰富的类型，在感觉与运动神经元之间起中继和整合作用）。

本章以一次政治干预学术的悲剧收尾——格伦德费斯特因政治原因被“请”出实验室，事业遭受打击。这段经历让坎德尔深切体会到，科学探索不仅需要智慧，有时还需要时代的成全。

#### 5 神经细胞在说话 / 079

本章聚焦于神经信号的本质问题：**神经元究竟如何“说话”？** 坎德尔以两位英国生理学家的接力研究为主线，讲述了从“神经脉冲是什么”到“脉冲如何编码信息”的探索历程。

**动作电位的发现**：埃德加·阿德里安（Edgar Adrian）与基思·卢卡斯（Keith Lucas）合作，利用单根神经纤维制备技术，首次记录到单个神经元的电活动。他们发现神经信号是一种**全或无（all-or-none）的脉冲**——要么产生，要么不产生，强度不随刺激增强而改变。这一“动作电位”的发现，解释了神经信号的基本单位。

**频率编码原理**：既然单个脉冲的强度不变，神经系统如何区分不同强度的刺激（比如轻触和重压）？阿德里安在蛙的肌肉牵张感受器实验中给出了答案：**刺激强度由脉冲发放的频率（即单位时间内的脉冲数）来编码**。刺激越强，神经元发放脉冲的频率越高；刺激越弱，频率越低。阿德里安以他特有的生动语言总结道：“不论一个讯息最终是为了唤起视觉、触觉还是痛觉，其所引发的脉冲都是极其相似的；如果这些脉冲非常密集，我们的感受就强烈；如果它们被间隔开来，相应地我们的感受就轻微。”

**神经科学的第一场友谊**：本章还穿插了一段动人的科学史——谢林顿与阿德里安之间的深厚友谊。阿德里安在信中写道：“我无意重复那些你肯定已听厌了的话……能够以这种方式与你联系在一起，给我带来了多么强烈的欢乐。”这种在科学道路上彼此扶持的“孪生客体”关系，为神经科学史增添了一抹温情。

此外，坎德尔还对比了**精神分析的“谈话疗法”**与神经科学的实验方法。精神分析师通过自由联想释放无意识记忆和创伤，而神经科学家则通过记录单个神经元的电活动来揭示心智的物质基础——两者目标一致，路径截然不同。

#### 6 神经细胞之间的交流 / 095

既然神经元通过动作电位“说话”，那么它们之间如何“交谈”？本章的核心概念是**突触传递（synaptic transmission）**——神经元之间信息传递的机制。

**突触的结构**：坎德尔详细描述了突触的三个基本组成部分：**突触前终端**（位于轴突末端，负责发送信号，相当于“嘴巴”）、**突触间隙**（前后两个终端之间的狭小空间，相当于“嘴巴和耳朵之间的空间”）以及**突触后区域**（位于树突上，负责接收信号，相当于“耳朵”）。

**化学传递 vs. 电传递**：20世纪上半叶，科学界对突触传递的性质存在重大争论——是电信号直接通过间隙，还是通过化学物质介导？坎德尔讲述了奥托·勒维（Otto Loewi）的经典实验：他刺激迷走神经，将灌流液转移到另一颗心脏上，发现后者也出现了心率减慢——证明存在一种可溶性的化学物质（后来鉴定为乙酰胆碱）在神经元之间传递信号。这一发现奠定了**化学突触传递**理论的基础，勒维因此获得诺贝尔奖。

**神经递质与受体**：坎德尔介绍了神经递质（neurotransmitter）的概念——突触前神经元释放的化学物质，穿过突触间隙与突触后膜上的受体（receptor）结合，从而打开或关闭离子通道，改变突触后神经元的兴奋性。这一机制是理解学习与记忆的分子基础的关键——因为突触强度的可塑性（即突触传递效率的改变）正是记忆存储的核心机制之一。

本章还涉及**离子通道**的概念——神经元膜上的蛋白质分子，允许特定离子（如钠、钾、钙）通过，从而产生动作电位。这一领域的研究由艾伦·霍奇金（Alan Hodgkin）和安德鲁·赫胥黎（Andrew Huxley）在乌贼巨轴突上完成，他们于1952年提出著名的**霍奇金-赫胥黎模型**，用数学方程精确描述了动作电位的产生与传导机制，并于1963年获得诺贝尔奖。

#### 7 简单与复杂的神经系统 / 110

本章从进化角度比较了不同动物的神经系统结构，揭示了从简单到复杂的组织原则。**神经系统的基本设计原则在进化中高度保守**——从低等动物（如海兔、水蛭）到高等动物（如哺乳动物），神经元的工作方式（动作电位、突触传递）几乎相同，差异主要在于神经元的数量和连接方式的复杂度。

坎德尔介绍了**神经节（ganglion）**和**中枢神经系统（central nervous system）**的概念，并通过比较**无脊椎动物**（如软体动物、节肢动物）和**脊椎动物**的神经解剖，展示了神经系统的**模块化组织**：不同脑区处理不同类型的信息（感觉、运动、联想等）。

本章还涉及**神经系统的层级结构**——从局部回路（local circuits）到功能柱（functional columns）再到大规模网络（large-scale networks），每一层级都承担着特定的信息处理功能。这种层级组织是理解复杂认知功能（如学习、记忆、意识）的基础。

一个重要的方法论结论：既然不同动物的神经元工作原理相同，那么**研究简单动物的神经系统，可以为理解复杂动物（包括人类）的神经机制提供洞见**——这正是坎德尔后来选择海兔作为实验模型的理论依据。

#### 8 不同的记忆，不同的脑区 / 123

本章转向记忆的神经解剖学基础，核心问题是：**不同类型的记忆是否由不同的脑区负责？** 坎德尔梳理了从临床病例到动物实验的证据。

**亨利·莫莱森（H.M.）病例**：这是神经科学史上最著名的病例之一。H.M.因顽固性癫痫接受了双侧内侧颞叶（包括海马）切除术，术后他丧失了形成新记忆的能力（**顺行性遗忘症，anterograde amnesia**），但保留了手术前的记忆以及短时记忆和工作记忆功能。这一发现证明了**海马（hippocampus）**在将短时记忆转化为长时记忆（即记忆巩固）中起着关键作用，而记忆的存储则分散在其他脑区。

**记忆的分类**：坎德尔系统介绍了记忆的二分法：

**（1）外显记忆（explicit memory，又称陈述性记忆）**：对事实、事件、地点等人有意识地回忆的记忆，依赖于内侧颞叶（海马及周围皮层）。例如：记得昨天吃了什么、记得自己的生日。

**（2）内隐记忆（implicit memory，又称非陈述性记忆）**：对技能、习惯、条件反射等无意识的记忆，不依赖海马，而是存储在小脑、纹状体、杏仁核等脑区。例如：骑自行车、演奏乐器。**内隐记忆通常是程序性的**——通过重复练习获得，难以用语言描述。

坎德尔还介绍了**短时记忆与长时记忆**的区分：短时记忆持续数秒至数小时，依赖于已有蛋白质的修饰；长时记忆持续数天至终身，需要**基因表达和新蛋白质的合成**——这一区别为后续记忆的分子机制研究奠定了基础。

此外，本章还涉及**杏仁核（amygdala）在情绪记忆中的角色**，以及**前额叶皮层（prefrontal cortex）在工作记忆（working memory）中的功能**。

#### 9 寻找一个理想系统来研究记忆 / 143

本章是全书的转折点——坎德尔从理论准备转向实践决策。**如果要研究记忆的分子机制，应该选择什么实验材料？**

坎德尔回顾了当时可供选择的几种模型系统：哺乳动物（如大鼠、猫）的脑组织过于复杂，包含数十亿个神经元和无数突触连接，难以精确追踪学习发生时哪个细胞发生了什么变化。脊椎动物的外周神经系统（如蛙的神经肌肉接头）虽然相对简单，但无法研究学习行为。无脊椎动物的神经系统则提供了一个理想的折中方案：**神经元数量少（几十到几万个）、细胞体积大、位置固定、可重复识别，且行为相对简单易于量化**。

经过深思熟虑，坎德尔选择了**海兔（Aplysia californica）**——一种海洋软体动物，属于腹足纲。海兔的神经系统只有约2万个神经元，许多神经元直径可达数百微米（肉眼可见），且不同个体的神经元在位置上几乎一一对应。这意味着研究者可以在不同动物中反复记录同一个特定神经元的活动，建立行为改变与特定突触变化之间的因果关系。

坎德尔还介绍了**海兔的缩鳃反射（gill-withdrawal reflex）**——一种简单的防御行为：触碰海兔的虹吸管（siphon）会引起鳃的快速收缩。这一反射的神经回路相对简单（仅由数十个神经元组成），且可以对这一反射施加**习惯化（habituation）**和**敏感化（sensitization）**两种简单的学习形式，为研究记忆的细胞机制提供了理想的行为模型。

本章还讨论了**还原论（reductionism）**在研究中的指导作用——通过将复杂现象分解为更简单的组成部分，可以在可控条件下揭示其基本机制。坎德尔坚信，记忆的生物学奥秘可以在单个突触的水平上得到解答。

#### 10 学习的神经性模拟 / 160

本章总结第二部的核心发现，并引出后续实验的核心问题：**如何在细胞和分子层面上模拟学习过程？**

坎德尔首先介绍了**习惯化**和**敏感化**这两种最简单的学习形式：

**习惯化**：反复呈现一个无害刺激后，生物对该刺激的反应逐渐减弱。例如，海兔在反复触碰虹吸管后，缩鳃反射的幅度会逐渐减小。习惯化代表了一种**学习忽略无关刺激**的能力。

**敏感化**：施加一个强烈刺激（如电击）后，生物对后续其他刺激的反应会增强。在海兔中，对尾部施加电击会导致缩鳃反射的幅度显著增加。敏感化代表了一种**学习对危险信号保持警觉**的能力。

坎德尔强调，这两种学习形式虽然简单，但它们的细胞机制——**突触传递效率的可塑性变化**——与高等动物（包括人类）中更复杂的学习和记忆过程在本质上是相同的。习惯化对应的是突触传递的效率降低（递质释放减少），敏感化对应的是突触传递的效率增强（递质释放增加）。

本章还引出了**短时记忆与长时记忆的细胞区分**：短时习惯化和短时敏感化仅涉及已有蛋白质的共价修饰（如蛋白磷酸化），不依赖基因表达；而长时习惯化和长时敏感化则需要**基因转录和新蛋白质合成**——这意味着长时记忆涉及结构性改变（如突触数目的增加或减少），从而为后续研究记忆的分子生物学机制埋下伏笔。

第二部以坎德尔确立研究方向的决心收尾：他将在海兔这个简单的系统中，从单个突触的水平上，揭示学习和记忆的细胞与分子机制。这一选择最终引导他走向诺贝尔奖的领奖台。